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关于阳性样品制备的4个问题,看看别人家的样品是如何制作的

发布时间: 2021-04-12  点击次数: 24次

    Q1:其他检测方法与微生物挑战试验进行对比关联时,阳性样品制备需要注意什么?

    A:当所选择的测试方法灵敏度无法达到最大允许泄露限度时,需要将方法与微生物挑战试验进行比较研究。因此方法的验证需要设立阴性及阳性样品。需要强调的是,使用不同的方法制备的阳性对照样品,验证得到的灵敏度是不同的。因此建议采用统一的方法制备阳性样品,进行这个两种方法的比较研究。

    Q2:激光打孔阳性样品制备能否重复利用,如何保存?

    A:由于阳性样品的孔径较小,容易堵塞,一般不建议重复利用;

    如样品用于确定性方法开发验证,未被破坏,本着经济原则,可用于概率性方法(色水、微生物挑战)。如用于概率性破坏性方法,漏孔接触水溶液后,则禁止重复利用;

    样品不能长时间暴露在空气中,严禁暴露在灰尘环境、高压流量环境中,建议密封在洁净包装内保存;

    使用过程中严禁用手直接接触阳性样品,特别是漏孔部位。建议操作人员戴干净手套后接触阳性样品;

    样品如长时间未使用,复验期建议为6个月。

    Q3:关于阳性样品数量参考依据?

    A:关于无菌制剂包装完整性测试,不同的方法所需阳性样品数量不同,目前暂无统一的数量要求。不同的方法应根据批量、包装规格的不同,设定不同的抽样标准。微生物挑战法可参考USP文献,多设计泄露级别,每个泄露级别至少10支数量。

    稳定性阶段推荐CCIT测试作为无菌试验的替代,其样品量的选择也可参考《中国药典》(第四部1101)中对于无菌试验阳性样品数量规定。对于大部分情况而言,每个泄露级别至少20支数量。

    如选用概率性方法进行包装密封完整性的测试,选用的阳性样品数量需结合各种参数进行同步设计,以保证试验方案的顺利完成。

    Q4:USP及《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南(征求意见稿)》规定硬质容器最大允许泄露限值可以采用0.1-0.3μm。应如何选择阳性样品?

    A:包装最大允许泄漏限值是依据产品的理化特性及微生物属性要求确定,具有产品针对性。最大允许泄漏限值的设定可参照PDATechnicalReportNo.27PharmaceuticalPackageIntegrity(1998)。

    开展完整性评估时,一定要先依据产品的理化特性及微生物属性要求建立泄漏率标准(或最大允许泄漏限值),然后根据泄漏率标准进行包装完整性研究及验证,用验证结果证明产品在受控的状态下生产,可以确保其在运输、储藏及使用过程中的包装完整性,也就是没有超过最大允许泄漏限值的泄漏。

    如不建立最大允许泄漏限值,直接采用0.1-0.3μm,该限值默认可以保证无菌产品的理化特性和无菌性。选用的阳性样品可以是微管、毛细管。此时可以不进行物理方法和微生物方法相关性研究,因此限值已知远较微生物方法灵敏,进行合理性说明即可。目前国内常见的确定性方法灵敏度都达不到MAll值,需要和微生物方法进行关联研究。

    目前激光打孔的方法只能制备大于1μm的阳性样品,如采用0.1-0.3μm作为最大允许泄漏限值,就要选择灵敏度可以达到该限值的检测方法,例如氦质谱法、激光顶空法,并进行相应的方法学验证。

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